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Fecha actualización: 05/11/17 Tema actualizado
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Nefropatía Lúpica


 

Rivera Hernández F 1, Romero A 1, González-López LM2, Vozmediano C1

Sección de Nefrología 1 y Servicio de Anatomía Patológica2. Hospital General Universitario de Ciudad Real

 

 

Definición

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad sistémica, autoinmune, de curso crónico, que puede afectar a cualquier órgano o tejido. Es el prototipo de enfermedad donde el daño mediado por auto-anticuerpos (Ac) y su depósito en los tejidos juegan un papel fundamental [1] [2]

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Para el diagnóstico del LES es fundamental la sospecha clínica, puesto que es una entidad con afectación multisistémica. Desde los años 80, los criterios utilizados para la definición diagnóstica de LES fueron los definidos por la American College of Rheumatology [3] [4]. En el año 2012, el grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) revisó estos criterios con el fin de mejorar la sensibilidad y especificidad diagnóstica, estableciendo los criterios que se señalan en la (Tabla 1) (Tabla 2) y (Tabla 3) [5]. Para el diagnóstico de LES, se deben cumplir al menos cuatro de estos criterios, incluyendo un criterio clínico y otro inmunológico, o que el paciente tenga una biopsia renal compatible con afectación secundaria a LES, junto con la presencia de ANA o anticuerpos anti-DNA de doble cadena [6]. Con estos criterios, la sensibilidad diagnóstica es del 94% y la especificidad del 92%. La determinación de Ac es fundamental en el diagnóstico de LES. En la (Tabla 4) se muestran los parámetros serológicos más relevantes de LES y su importancia clínica. Es importante hacer un diagnóstico diferencial con otras entidades atendiendo a la clínica que presente el paciente (Tabla 5) [7].

Epidemiología.

La incidencia y prevalencia del LES varía entre 1-5/100.000 y 20-150/100.000, respectivamente, siendo más frecuente en mujeres en edad fértil (15-45 años), con una proporción de 9:1 frente a hombres. Esta mayor afectación en mujeres es menos evidente en niños y en adultos de mayor edad. La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en la población de raza negra, afro-americana, hispana (Sudamérica) y asiática   [8] [9] [10] [11]. Por varios motivos, la incidencia y prevalencia de LES y sus complicaciones son  mayores en las poblaciones con menos recursos económicos [9] [10]

La afectación renal en el LES, agrupada en el término nefropatía lúpica (NL) se produce en el 40-50% de los pacientes, oscilando entre el 25 al 75%, dependiendo de la población estudiada (edad, género, raza, región geográfica) y de los criterios diagnósticos utilizados, pero hasta el 90% de los pacientes presentan lesiones histológicas sugerentes de LES en la biopsia renal [12] [13]. Según los datos del Registro Español de Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en adultos, con una prevalencia del 10%, y la primera entre las enfermedades glomerulares sistémicas [14] [15] [16].

Patogenia.

La etiología del LES es en gran parte desconocida, pero está bien demostrado que hay una respuesta autoinmune alterada con lesiones en varios órganos y sistemas [1] [2] [17]. La clave de su patogenia es la pérdida de la tolerancia inmune a antígenos nucleares y la consiguiente formación de autoanticuerpos. De esta manera, se alteran los mecanismos que normalmente previenen la exposición de material nuclear al sistema inmune y, por tanto, se activan procesos de reconocimiento antigénico, de la misma manera que ocurre tras las infecciones virales o tras las vacunaciones. Sin embargo, en el caso de LES esta respuesta es anormal dado que se mantiene una inmunización permanente frente a antígenos propios. Aunque no se conocen sus causas, se han descrito varios mecanismos genéticos y ambientales que juegan un papel importante en su aparición y desarrollo [2] [17]

Factores genéticos, hormonales y ambientales. 

Se han descrito varias alteraciones genéticas, que varían de unos pacientes a otros [2] [18] [19]. Es hasta 10 veces más frecuente en familiares de pacientes con LES que en la población general. Se ha demostrado una asociación con genes del complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLA-A1, B8, DR2 y DR3, tanto en raza blanca como negra [20] [21]. También se asocia con enfermedades hereditarias por deficiencia de complemento: C1q y C4. Los factores genéticos son importantes pero no suficientes, como lo demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos (25%), muy superior a la tasa encontrada en dicigotos (2%) [22]. Varios estudios genómicos han identificado hasta 17 locus asociados con un incremento del riesgo de desarrollar LES que incluyen genes asociados con células B, receptores Toll-like y con la función de los neutrófilos [23]. También se han identificado mutaciones implicadas en el aclaramiento de complejos inmunes [24] [25]. En todos los casos el denominador común consiste en la combinación de varias alteraciones genéticas que predispone a la falta de tolerancia a antígenos propios nucleares [17]

La susceptibilidad genética necesita de factores epigenéticos o ambientales para el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones. La radiación ultravioleta es el factor ambiental más importante ligado a la aparición de LES, por medio de la destrucción masiva de queratinocitos y liberación de material nuclear, que actúan como autoantígenos. También se han encontrado factores hormonales o ligados al cromosoma X, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en mujeres, el mayor riesgo de desarrollar LES durante el embarazo y su aparición en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos conjugados y progesterona [26]. Determinados fármacos, como procainamida, hidralazina y quinidina, que afectan al DNA, pueden inducir una variante de LES o síndrome lupus-like. Finalmente, las infecciones pueden precipitar la aparición de LES al estimular clones linfocitarios auto reactivos asociados a la respuesta inmune, como en el caso de la infección por el virus de Epstein-Barr, entre otros [22].  

Autoinmunidad. 

El trastorno principal es la formación de complejos inmunes que se depositan en varios órganos. Por varios mecanismos se ha descrito que estos inmunocomplejos no se aclaran de la circulación sanguínea lo que favorece su depósito tisular [27]. Los pacientes con LES presentan una gran variedad de anticuerpos procedentes de células B [28], la gran mayoría frente a ácidos nucleicos y proteínas nucleares, que se comportan como antígenos. El origen de estos antígenos son restos celulares que proceden de células apoptoicas que no han sido eliminadas de forma adecuada. De esta manera, las partículas procedentes de los núcleos celulares endógenos provocan una respuesta anómala con aumento de la supervivencia de células dendríticas presentadoras de antígenos así como activación linfocitaria y proliferación de células T, B y células plasmáticas, lo que conlleva una respuesta policlonal autoinmune, posiblemente modulada además por factores genéticos y hormonales [2] [29]. Las células T promueven la diferenciación de las células B, así como su maduración y proliferación [30]. Los Ac anti-DNA de doble cadena (anti-DNA nativo) son muy específicos de LES, se encuentran en el 70-80% de los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Sus niveles reflejan actividad de la enfermedad, pueden estar presentes antes de tener clínica de la enfermedad y son muy característicos de afectación renal. Otros Ac como los Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el feto. Los Ac anti-Sm (polipéptidos nucleares) son muy específicos de NL, pero son poco frecuentes (10-30%). Los Ac anti-fosfolípido (anticoagulante lúpico y anticardiolipina) se encuentran en el 20-30% de los pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones necrotizantes y microangiopatía trombótica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta el 99% de los pacientes pero no son específicos de LES [22] [31]

Mecanismos patogénicos de la NL.  

El estudio del daño glomerular en el LES es un tema de gran actualidad y son motivo de numerosas investigaciones que van aclarando sus mecanismos y formas de tratamiento. Así, en 2016, según la consulta en PubMed (NML), se publicaron al menos 280 artículos referente al término “lupus nephritis”.

La NL se produce tras el depósito de complejos inmunes, bien formados localmente (in situ) o depositados desde la circulación sanguínea, ocasionando una glomerulonefritis [32]. Estos inmunocomplejos contienen varios antígenos, como DNA, histonas y restos de núcleos celulares, así como componentes de la membrana basal glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y mesangial y posteriormente en el área subepitelial de la membrana basal glomerular, con la consiguiente activación del complemento que ocasionan procesos de inflamación, necrosis y fibrosis irreversible  [10] [33]. La localización y acumulación de los complejos inmunes definen las diferentes clases de glomerulonefritis [33]. Las histonas tienen alta afinidad por la membrana basal glomerular y podrían facilitar el depósito de complejos inmunes. Una vez depositados estos complejos inmunes activan al sistema del complemento, generando factores quimiotácticos que favorecen el depósito de leucocitos y células mononucleares. Estas células fagocitan los inmunocomplejos y secretan mediadores (como citocinas, enzimas proteolíticas y factores procoagulantes) que perpetúan la inflamación, el daño endotelial, podocitario y el incremento de síntesis de la matriz extracelular con la consecuente aparición de hipercelularidad glomerular, modificaciones endoteliales, síntesis de matriz extracelular y finalmente aparición de proteinuria, hematuria y disminución de la filtración glomerular [1] [31].

Manifestaciones clínicas. 

El LES puede afectar prácticamente a cualquier órgano y su curso clínico se caracteriza por episodios de enfermedad alternando con los de remisión, bien espontánea o tras tratamiento.

Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecíficas, malestar general, fiebre, astenia y anorexia. La afectación de piel y mucosas puede cursar con alopecia, úlceras bucales o nasales, fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud y el clásico eritema facial en alas de mariposa. La denominada “livedo reticularis” aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado con la presencia de Ac anti fosfolípido. Puede aparecer afectación articular con artralgias y artritis no deformante. La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los pacientes. Las alteraciones hematológicas incluyen anemia por eritropoyesis deficiente, hemólisis autoinmune y sangrado, así como trombocitopenia y leucopenia. La esplenomegalia y adenopatías están presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes. Los síntomas neuropsiquiátricos incluyen cefalea, parálisis, coma y psicosis. La hipertensión pulmonar puede desarrollarse de forma silente debido a múltiples embolias pulmonares o coagulación intravascular en asociación con Ac antifosfolípido. Se puede producir endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la válvula mitral, detectados por los hallazgos clínicos o por ecocardiografía. Las complicaciones  trombóticas y los abortos espontáneos se suelen asociar con la presencia de Ac antifosfolípido [34]

La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hematíes dismórficos y cilindros de eritrocitos e hipertensión arterial (Tabla 8). En muchos casos existe un daño grave con desarrollo de síndrome nefrótico y disminución del filtrado glomerular. Los hallazgos clínicos suelen relacionarse bien con los hallazgos histológicos glomerulares, que se detallan en otro apartado [13]. También hay que tener en cuenta que en ocasiones, las lesiones renales en el LES no son exclusivamente glomerulares. Así, se han descrito alteraciones derivadas de microangiopatía trombótica en los casos de síndrome antifosfolípido secundario. También puede aparecer nefropatía diabética (en ocasiones por diabetes inducida por esteroides) o enfermedad vascular por la acumulación de factores de riesgo cardiovascular. Además, la administración previa de AINES puede ocasionar nefritis intersticial aguda o crónica. En raras ocasiones se puede encontrar acidosis tubular tipo 1 o 4 [17] [35]

Anatomía Patológica. 

Ante la sospecha de NL, es obligado realizar biopsia renal, a menos que existan contraindicaciones mayores [36], dado que sus resultados son muy importantes para confirmar el diagnóstico, planificar el tratamiento y establecer su pronóstico [37] [38]. La NL se debe clasificar según los resultados de la biopsia renal [37] [39] [40] [41], 42]. Los datos clínicos y analíticos habituales no son capaces de predecir el pronóstico ni ayudar a establecer un tratamiento. Por tanto, los datos histológicos son claves para el manejo de los pacientes con NL y la biopsia renal es obligada en los pacientes con LES con signos de afectación renal, como aumento de creatinina, disminución inexplicada de filtrado glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/día, hematuria y  sedimento activo [43] . La clasificación vigente es la realizada conjuntamente en 2003 entre la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) [44] cuyo objetivo principal es la orientación en cuanto a pronóstico y tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolución y respuesta al tratamiento diferentes. En esta clasificación se diferencian 6 Clases según datos del estudio con microscopio óptico, inmunofluorescencia y microscopio electrónico. Esta clasificación ha demostrado una buena reproductibilidad entre varios observadores y suele haber una buena correlación entre los datos clínicos e histológicos (Tabla 7) [13]. La (Figura 1) (Figura 2) y (Figura 3) son ejemplos típicos de las Clases III y IV.  No obstante, esta clasificación ha recibido algunas críticas dado que se basa en datos histopatológicos y no hace mención a otras lesiones que reflejan ciertos mecanismos patogénicos. Así, en la nueva revisión que se está llevando a cabo se recomienda que se incluya la presencia de semilunas, lesiones podocitarias, lesiones vasculares (vasculitis, ateroesclerosis, microangiopatía trombótica) y afectación tubulointersticial [38]. De forma complementaria hay que indicar los grados de actividad y cronicidad (Tabla 8). En la (Figura 4) (Figura 5) (Figura 6) (Figura 7) (Figura 8) se muestran imágenes típicas de NL activa. No obstante la interpretación de los resultados de la biopsia renal en estos pacientes puede variar de forma considerable entre diferentes patólogos, como se ha señalado recientemente [45]. También hay que resaltar que las lesiones renales en la NL no son estáticas y puede haber transiciones entre las distintas clases, bien de forma espontánea o tras el tratamiento; por otro lado, puede haber un cierto solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolución.  Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, pero aporta información importante ante la presencia de recidiva,  aumento inexplicado de los parámetros urinarios y evaluación de las lesiones activas o crónicas [37]. En cualquier caso, está indicada si los resultados de las biopsias de control contienen información que puede cambiar la estrategia de tratamiento o de pronóstico  [37] [46] [47].

Evolución.  Supervivencia vital. 

Los pacientes con LES presentan un mayor riesgo de complicaciones que la población general y se ha descrito una mortalidad del 10% al cabo de 20 años de evolución. Esto es debido a múltiples factores que incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones [48], arteriosclerosis acelerada, tumores, así como daño en órganos diana debido a fallo del tratamiento o sus complicaciones [49]. No obstante, la supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las últimas 3-4 décadas [50], lo cual es atribuido a un diagnóstico y tratamiento precoz, un uso más adecuados de los corticoides, la aparición de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor tratamiento de las infecciones [49]. La afectación renal (LN) es el más importante predictor de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES y es mas grave en pacientes Afroamericanos y Sudamericanos [51] [52]

Supervivencia renal. 

A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crónica continúa siendo un problema no resuelto del todo. Aproximadamente el 5-20% de los pacientes con NL evolucionan hacia la insuficiencia renal crónica [52] [53]. Dado que la mayoría de los pacientes debutan en edades jóvenes o relativamente jóvenes es muy importante disponer de estrategias que eviten o retrasen el desarrollo de insuficiencia renal crónica [17] [37]

Los factores de riesgo mas importantes para el desarrollo de insuficiencia renal crónica son: i) retraso en el diagnóstico, ii) factores demográficos (edad, género), étnicos (raza negra, pacientes sudamericanos) y clínicos (presencia de hipertensión, intensidad de proteinuria, disminución de filtrado glomerular), iii) presencia en la biopsia de necrosis fibrinoide, semilunas y fibrosis intersticial con atrofia tubular, iv) fracaso para alcanzar remisión, v) aparición de recidivas, y vi) clase histológica [54] [55] [56] [57]

Tratamiento.  

El LES no tienen curación y no disponemos de una etiología que permita su control en todos los aspectos. No obstante, se ha avanzado mucho en la incorporación de varios esquemas de tratamiento, basados en bloquear la respuesta autoinmune que conlleva las lesiones de varios órganos. Lógicamente, el tratamiento se ha enfocar de forma individualizada y considerando las lesiones en diferentes órganos, pero a continuación nos centramos en el tratamiento de la afectación renal. 

Los objetivos del tratamiento de la NL son: i) preservar la función renal a corto y a largo plazo (remisión completa o parcial) ii) prevenir recidivas, iii) disminuir efectos secundarios, iv) mejorar la calidad de vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la función renal. 

El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los años 70 y 80 que se basaban en la administración de ciclofosfamida y esteroides [58]. Aunque estos tratamientos han demostrado con claridad un menor riesgo de progresión hacia la insuficiencia renal, tienen varios efectos secundarios de considerable importancia (infecciones, infertilidad, neoplasias, entre los mas importantes).  Por este motivo, desde el año 2000 se han llevado a cabo varios ensayos clínicos controlados que han cambiado las estrategias a seguir de cara a mejorar el pronóstico y disminuir los efectos secundarios [59] [60]. Así, en el año 2012 se publicaron 4 Guías Clínicas, elaboradas por: American College of Rheumatology (ACR) [61], Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) [62], Joint European League Against Rheumatism and European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) [41], y las Sociedades Españolas de Nefrología y Medicina Interna [63]. Recientemente se ha publicado otra Guía muy completa, elaborada en España para el manejo global del paciente con LES, que cuenta con varios especialistas y ofrece unas recomendaciones basadas en la evidencia científica y en las opiniones consensuadas de expertos [64] [65] [66]. En todas estas Guías clínicas hay cierta coincidencia respecto a la actitud a seguir ante una NL, que se indican mas adelante. En todas ellas se comprueba la necesidad de un abordaje multidisciplinar para lograr sus objetivos [10] [67] [68]

Tratamiento inmunosupresor. 

El tratamiento inmunosupresor se programa acorde con los resultados de la Clase histológica, según la clasificación ISN/RPS [44] [69], dado que la biopsia renal es obligada ante la sospecha fundada de NL [41] [61] [62] [63] [67] [70] [71]

Clase I (mesangial–cambios mínimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y sólo se tratan las manifestaciones extra renales [72].

Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/día se deben tratar las manifestaciones extra renales y utilizar tratamientos antiproteinúricos. Cuando la proteinuria es > 1g/día a pesar de utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar dosis bajas de prednisona o asociada a micofenolato mofetilo o azatioprina. En caso de podocitopatía, se debe tratar como un síndrome nefrótico idiopático [72]

Clases III (focal) y IV (difusa).  Estas Clases tienen peor pronóstico y su tratamiento es similar en ambas, puesto que pueden existir transformaciones en un corto periodo de tiempo. El tratamiento se divide en 2 periodos consecutivos: i) fase inicial o de inducción, y ii) fase de mantenimiento [69] [73] [74]

El tratamiento de inducción consiste en dosis elevadas de inmunosupresores en un periodo corto de tiempo (6-12 meses), mientras que el tratamiento de mantenimiento utiliza menos dosis pero durante un periodo de tiempo más largo (3-4 años). Los fármacos más utilizados en la actualidad se resumen en la (Tabla 9).  

El tratamiento de inducción se basa en esteroides asociados a  inmunosupresores. En las formas agudas, se recomienda empezar por 3 pulsos i.v. de 6-metil-prednisolona de 500-1000 mg, en 3 días consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg/Kg/día (máximo de 80 mg/día) durante 4 semanas, para reducir posteriormente de forma paulatina. Para evitar los efectos secundarios algunos autores han encontrado resultados satisfactorios con menos dosis de prednisona, combinada con pulsos iv de metilprednisolona a dosis bajas [32] [75].  Hay varios inmunosupresores para añadir a los esteroides, pero la elección se hace entre 2 de ellos: micofenolato o ciclofosfamida [68]. En las Guías Clínicas indicadas [41] [61] [62] [63] [64] y en ciertos meta análisis [76], se deduce que el micofenolato es, en la mayoría de las ocasiones,  el fármaco de elección por su eficacia y perfil de seguridad. Está especialmente indicado cuando se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza negra y de origen sudamericano. Las dosis máximas son 3 g/día, pero en nuestro medio las dosis de 2 g/día son suficientes [77] [78]. La ciclofosfamida ha pasado a un segundo término aunque tiene algunas indicaciones: pacientes con poca adherencia a la medicación oral, deterioro agudo o subagudo de función renal, elevado porcentaje de semilunas en la biopsia renal y/o necrosis fibrinoide. Hay 3 formas de tratamiento basados en la administración de ciclofosfamida: i) esquema diseñado por el National Institute of Health “NIH”, ii) protocolo del “Euro-Lupus”, y iii) vía oral. En el esquema diseñado por el NIH se usan esteroides y ciclofosfamida (0.5-1 g/m2 i.v. mensual durante 6 meses), seguido de ciclofosfamida trimestral o azatioprina hasta completar 2 años. El esquema desarrollado por el grupo Euro-Lupus se basa en la administración de ciclofosfamida a menos dosis (500 mg i.v. cada 2 semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/día) durante la fase de mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca y con función renal preservada. No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedentes étnicos no está del todo demostrado [9] [79].  El uso de ciclofosfamida oral (1-1.5 mg/Kg/día) se ha demostrado eficaz pero apenas se usa por los efectos adversos [37] [68] [72] [80]

El tratamiento de mantenimiento tras la fase inicial o de inducción se basa en el uso de prednisona oral (5-10 mg/día) asociado bien a micofenolato a dosis más bajas que la utilizada en el periodo inicial (1-1.5 g/día) o azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/día) [81] [82] . Aunque el fármaco tradicional ha sido la azatioprina, la realización de varios ensayos clínicos han demostrado nuevamente la superioridad de micofenolato [71] [76] [83] [84]. El micofenolato sódico con recubierta entérica es una alternativa válida al micofenolato cuando aquel no se tolera por síntomas digestivos. En la (Figura 9) se indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas, que resume los mas recomendados en la actualidad  [32] [37] [68] [72] [80] [85].  

Clase V (membranosa lúpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay dos opciones: i) si la proteinuria es nefrótica, se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor: micofenolato, ciclofosfamida, azatioprina o anticalcineurínicos y ii) si la proteinuria no es nefrótica y la función renal es normal, se deben intensificar fármacos antiproteinúricos [72].  

Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las manifestaciones extra renales y preparar al paciente para iniciar diálisis o recibir trasplante renal. 

Formas resistentes y recidivantes. 

Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningún tipo de respuesta (parcial o completa) se debe esperar al menos 6 meses. En los pacientes con NL resistentes a micofenolato y esteroides se recomienda cambiar a ciclofosfamida y esteroides, según los esquemas indicados anteriormente. A la inversa, cuando hay resistencia a ciclofosfamida y esteroides, se recomienda cambiar al esquema basado en micofenolato y esteroides [86]. La recidiva de NL que aparece tras alcanzar remisión se debe tratar con el esquema inicialmente empleado. Si la recidiva aparece en pacientes que habían recibido esteroides y ciclofosfamida como inducción y reciben azatioprina como mantenimiento, se recomienda suspender esta última e iniciar micofenolato. Si la recidiva aparece bajo tratamiento con micofenolato, se sugiere utilizar ciclofosfamida i.v. o iniciar nuevos tratamientos, que se indican a continuación . En los casos en los que no se tolere micofenolato ni azatioprina, se recomienda utilizar anticalcineurínicos si la función está preservada.

Nuevos tratamientos. 

Los tratamientos considerados en la actualidad como estándares, basados en esteroides, micofenolato y ciclofosfamida, no consiguen remisiones en todos los casos y suelen fracasar en alrededor del 20% de los pacientes. Esto significa que hay que buscar nuevas estrategias que se basen en una inmunosupresión mas específica y a ser posible de forma personalizada en cada uno de los pacientes. Afortunadamente, la investigación de nuevos fármacos y su combinación con otros mas tradicionales es un campo en plena ebullición y cabe esperar que en los próximos años se incorporen a la práctica clínica para mejorar resultados, tratar formas refractarias así como minimizar sus efectos secundarios [17] [32] [58] [69] [74] [80] [87].   

Entre los nuevos esquemas de tratamiento (Tabla 10) hay varios que merecen atención y que se han incorporado en mayor o menor grado en la práctica clínica: i) depleción de células B, ii) anticalcineurínicos en triple combinación, iii) inhibidores de proteasomas, iv) inhibidores del complemento y v) tratamientos anti-citocinas.

Entre los tratamientos anti-células B destaca el uso de rituximab, que es un anticuerpo monoclonal anti CD20. En varios estudios observacionales, se han descrito remisiones renales en alrededor de un 80% de los pacientes (40% completas y 40% parciales). También se han llevado a cabo 2 ensayos clínicos controlados. El primero de ellos, EXPLORER [88] evaluó la eficacia de rituximab frente a placebo sin encontrar diferencias en los resultados ni en los objetivos planteados, si bien se apreció una mayor respuesta en la población Afroamericana e Hispana. Por otro lado, el ensayo LUNAR [89], que compara la eficacia de esteroides, micofenolato y placebo frente a esteroides, micofenolato y rituximab en la NL de forma específica, demostró que la evolución al cabo de un año fue similar en ambos grupos, aunque había mas respuestas renales y mayor reducción de Ac anti-DNA, así como aumento de complemento en el grupo tratado con rituximab. En ambos ensayos, los resultados no favorables claramente al uso de rituximab pueden ser debidos a su diseño más que a la falta de eficacia del fármaco y, en la actualidad se recomienda su uso en casos refractarios a tratamientos estándares o bien cuando no se pueden utilizar esteroides a las dosis habituales [90] [91]. En la actualidad, hay varios ensayos clínicos controlados en marcha (RITUXILUP, CALIBRATE, RING, entre otros) que pretenden evaluar la eficacia de rituximab en la NL y posiblemente demuestren que su uso en combinación con otros inmunosupresores (micofenolato) y asociado a dosis mínimas de esteroides pueden ser una opción válida en determinados pacientes [10] [17] [32] [37] [80] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]. También se ha estudiado el papel de belimumab (Ac monoclonal anti-BAAF o B-cell activating factor) en la evolución de los pacientes con LES. Aunque los pacientes incluidos en los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 no tenían afectación renal grave ni datos de actividad, en un análisis post-hoc se ha comprobado una mayor reducción de la proteinuria y de los episodios de recaídas [98]. Finalmente, en una revisión sistemática y en una comunicación se ha encontrado que belimumab puede ser eficaz para mantener una respuesta renal mantenida, posiblemente tras utilizar rituximab [99] [100]. Los datos respecto al uso de epratuzumab (anti-CD22), ocrelizumab y otros son, de momento, desconocidos. 

El uso de varios fármacos en triple combinación, como ocurre con la inmunosupresión de los pacientes trasplantados, es una opción válida en pacientes con NL. Hay varios trabajos, la mayoría realizados en pacientes chinos, que demuestran la eficacia y seguridad de esta triple combinación (esteroides, micofenolato y ciclosporina o tacrolimus) como tratamiento eficaz tanto en la fase de inducción como de mantenimiento [71] [101] [102] [103].

El uso de los inhibidores de las proteasomas, entre los que destaca el bortezomib,  se justifica por el hecho de que los tratamientos anteriormente indicados no destruyen las células plasmáticas de vida larga. Por tanto, la inhibición de la síntesis de anticuerpos se plantea como una excelente diana en el tratamiento de la NL. Así, se ha descrito una reducción de la proteinuria, niveles de anti-DNA, disminución del recuento de células plasmáticas y de la actividad de interferón tipo 1 en una serie de pacientes con NL tratados con bortezomib [104]. Esta línea de tratamiento necesita ser confirmada pero puede ser una opción en determinados pacientes. 

Dado que la activación del complemento juega un papel clave en el daño renal en los pacientes con LES, el bloqueo de los componentes terminales (C5b-9) se presenta como una opción justificada desde un punto de vista patogénico [33]. En los casos con LES y microangiopatía trombótica, el eculizumab (Ac monoclonal anti C5) se ha demostrado eficaz, así como en casos con NL refractarios a tratamientos estándares [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111]

También se ha abierto un campo prometedor en la investigación del bloqueo de las citocinas como mediadores del daño renal en la NL [80] [112]. La inhibición de la vía del inductor de la apoptosis TNF-like y su receptor es atractiva para  disminuir la inflamación y el daño renal, por lo que se han puesto algunos estudio en marcha, utilizando Ac monoclonales anti-Tweak [74]. Aunque el papel de las células B es clave en la patogenia de la NL, las células T también contribuyen al daño renal, por lo que se han diseñado varias estrategias destinadas a combatir las moléculas expresadas en las células T o moléculas que modulan su actividad, con la intención de restaurar las funciones de las células T a un estado normal [30]

Tratamiento general y no inmunológico.  

El tratamiento de los pacientes con NL debe contemplar algunas medidas generales que contribuyen a mejorar la calidad y cantidad de vida de estos pacientes [64]. Recientemente se han publicado las Guías Británicas para el manejo de los pacientes con LES donde se indican recomendaciones basadas en evidencia acerca de los criterios diagnósticos, procedimientos de evaluación de actividad y de diagnóstico así como los tratamientos en las formas leves, moderadas y severas [6]; no obstante no se analiza la afectación renal dado que los autores acuerdan  como aceptables las recomendaciones publicadas previamente [41]

Estilo de vida.

Es recomendable una dieta saludable, mediterránea, para evitar el sobrepeso y la obesidad, dado el aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con NL [113]. El consumo de tabaco está totalmente contraindicado y se debe evitar el sedentarismo y realizar ejercicio físico de forma regular. En ocasiones es necesario cierto apoyo psicológico [87]

Antimaláricos.

El uso de hidroxicloroquina se asocia con una mejor evolución de la enfermedad renal y disminución de las recaídas, además de tener otros efectos beneficiosos como la protección frente a eventos trombóticos o la posibilidad de disminuir dosis de esteroides con su uso. Por tanto, se recomienda que todos los pacientes con NL deben recibir tratamiento con hidroxicloroquina, con vigilancia oftalmológica anual para evitar maculopatía [114] [115]

Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos).

Los inhibidores del enzima de conversión y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se deben emplear en los pacientes con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/día y/o la presión arterial es > 130/80 mmHg. En cualquier caso, la presión arterial debe ser vigilada o controlada bien con estos fármacos u otros. 

Hipolipemiantes y aspirina.

Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular [116]. En caso de hiperlipemia, se deben utilizar estatinas para que los niveles de LDL-colesterol sean ≤ 100 mg/dL [10]. Posiblemente, la administración de aspirina puede ayudar en la prevención primaria de las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con LES [115].

Enfermedad ósea.

Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D, calcio y bifosfonatos. 

Vacunaciones.

Se deben utilizar aquellas que no contengan gérmenes vivos [87]

Situaciones especiales.  Infancia.

La NL en niños suele ser más grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de diagnóstico, tratamiento y monitorización es similar a los adultos [117] [118], ajustando dosis según peso, talla y filtrado glomerular así como poner énfasis en el apoyo familiar y en la adherencia a la medicación [10] [72]. En ciertas áreas geográficas (Japón) se ha utilizado mizoribina (inhibidor selectivo de la enzima inosín monofosfato sintetasa y guanosín monofosfato sintetasa) con buenos resultados [85]

Síndrome antifosfolípido.

Los pacientes con síndrome antifosfolípido deben ser tratados con anticoagulación oral e hidroxicloroquina. En caso de presentar púrpura trombótica trombocitopénica, la plasmaféresis es obligada y se han descrito buenos resultados con eculizumab [33] [110] [119]. La anticoagulación está indicada si la albúmina sérica es < 2g/dL. 

Gestación y lactancia.

La gestación en principio no está contraindicada en las pacientes con NL si la función renal es normal  y no hay actividad inmunológica antes de la concepción, al menos 6 meses [69] [120]. Durante la gestación se puede recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina y anticalcineurínicos, mientras que están contraindicados micofenolato, ciclofosfamida, rituximab, anticoagulantes orales y bloqueantes del sistema renina-angiotensina. El uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/día) reduce el riesgo de pre-eclampsia. La gestación se debe controlar por un equipo multidisciplinar que incluya obstetras, nefrólogos, reumatólogos y hematólogos [121]. Durante la lactancia, no se debe administrar ciclofosfamida ni micofenolato, pero se admite la toma de hidroxicloroquina, prednisona a dosis bajas y azatioprina [87]

Protección ovárica. Con análogos de GnRH si la dosis acumulada de ciclofosfamida es >10g [69]

Diálisis y trasplante.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son buenos procedimientos para tratamiento sustitutivo de los pacientes con NL, si bien hay una mayor incidencia de trombosis de accesos vasculares y de infecciones. Los resultados del trasplante renal son, en general, aceptables y no están en absoluto contraindicados [122].

Monitorización. 

Los pacientes con NL deben ser evaluados periódicamente de forma indefinida con el fin de controlar la afectación renal o evitar su recaída [41] [63]

Finalmente, hay que destacar que la NL es un campo de la nefrología en continuo desarrollo dado que es un desafío para investigadores básicos y clínicos [69]. A pesar del desconocimiento de su etiología y de muchos de sus mecanismos moleculares, se han planteado nuevas estrategias que pueden mejorar el pronóstico, basada en la combinación de varios fármacos y el desarrollo de herramientas que permitan un tratamiento personalizado [74] [112] [123] [124] [125]

Tablas
Tabla 1.
Criterios clínicos para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico
Tabla 2.
Criterios clínicos para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico
Tabla 3.
Criterios inmunológicos para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico
Tabla 4.
Parámetros serológicos en Lupus Eritematoso Sistémico
Tabla 5.
Diagnóstico diferencial del Lupus Eritematoso Sistémico.
Tabla 6.
Manifestaciones clínicas y analíticas en pacientes con nefropatía lúpica
Tabla 7.
. Clasificación de la nefritis lúpica de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003.
Tabla 8.
Lesiones activas y crónicas en biopsia renal de nefropatía lúpica
Tabla 9.
Tratamientos estándares de la nefritis lúpica proliferativa (Clases III y IV)
Tabla 10.
Nuevos tratamientos para nefropatía lúpica.
Imágenes
Figura 1.
Nefropatía lúpica Clase III. Afectación segmentaria de menos del 50% del glomérulo (zona izquierda de la imagen) rodeada por ribete podocitario. Tricrómico de Masson.
Figura 2.
Nefritis lúpica Clase IV. Afectación global de todo el glomérulo (>50%) con aspecto lobulado a expensas de proliferación mesangial y endocapilar. HE.
Figura 3.
Inmunofluorescencia directa de nefropatía lúpica con depósitos mesangiales y subendoteliales de todas las inmunoglobulinas, C3 y C1q, con imágenes ¿full house¿.
Figura 4.
Hipercelularidad endocapilar con oclusión de las luces capilares que afecta a todo el glomérulo. HE x29,6.
Figura 5.
Neutrófilos en la luz de algunos capilares glomerulares (flechas). HE x24,6.
Figura 6.
Fragmentación nuclear (cariorrexis) en algunas luces capilares (círculos) y necrosis fibrinoide focal (flecha). HE x26,4.
Figura 7.
Semiluna epitelial circunferencial. HE x26
Figura 8.
Engrosamiento eosinófilo de la membrana basal correspondientes a depósitos subendoteliales (imágenes en ¿asa de alambre¿). HE x31,6.
Figura 9.
Algoritmo del tratamiento de nefropatía lúpica Clases III y IV (proliferativas).
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