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Fecha actualización: 12/03/17
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Alteraciones del metabolismo mineral


Víctor Lorenzo Sellares1, Angel L Martin De Francisco2, Vicente Torregrosa3
 
1Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna, Tenerife (España)
2Jefe de Sección del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander (España)
3Servicio de Nefrología -Trasplante Renal. Hospital Clinic. Barcelona
Definición y clasificación

En los últimos años, se ha demostrado que las alteraciones del metabolismo mineral asociadas al fallo renal tienen dos dianas principales: el esqueleto y el sistema cardiovascular, existiendo una conexión estrecha entre ambas alteraciones. Ante este nuevo reto, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) coordinada por un grupo internacional de expertos ha propuesto nuevas definiciones y un sistema de clasificación que describimos a continuación [1]:

Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral asociadas a la Enfermedad Renal Crónica (CKD-MBD: chronic kidney disease-mineral and bone disorder en nomenclatura anglosajona).

Hacen referencia a todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extra esqueléticas que ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC [1] [2] [3].

Se manifiesta por una, o la combinación de las siguientes manifestaciones:

1. Anormalidades del calcio (Ca), fósforo (P), hormona paratiroidea (PTH), Vitamina D y “Fibroblast Growth Factor” (FGF23).
2. Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto. El clásico término Osteodistrofia Renal (ODR) queda restringido a este epígrafe [4] [5].
3. Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos.

Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como la fragilidad ósea o la enfermedad arteriosclerótica, no puede considerarse asociados directamente a la ERC, pero coexisten con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de la ERC sobre sus órganos diana.

Anormalidades del calcio, fósforo, hormona paratiroidea, Vitamina D y FGF23

Las alteraciones de los parámetros bioquímicos ocurren progresivamente y en paralelo al deterioro de filtrado glomerular, tal como se describe sucintamente a continuación (Figura 1) [6] [7] [8] [9] [10].

1. Deficiencia de Vitamina D (vease El sistema hormonal de la vitamina D), y retención de P. La disminución de la síntesis de calcitriol (CTR: 1,25(OH)2D3) ocurre precozmente, siendo detectable en el estadio 3 de la ERC. La hiperfosforemia ocurre en ERC 4 y 5, pero en estadios más tempranos de la ERC existe un aumento de la fracción de excreción de P y un aumento de PTH, que constatan una sobrecarga corporal de P.

2. La retención de P y la deficiencia de vitamina D causan hipocalcemia por descenso de la absorción intestinal de Ca, formación de complejos Ca-P y resistencia esquelética a la PTH. 

3.Asimismo, el descenso de vitamina D y la retención de P aumentan directamente la síntesis y secreción de PTH, e inducen hiperplasia paratiroidea. Las dianas sobre las que actúa el Ca y la vitamina D son el receptor-sensor de Ca [11] [12] y el receptor citosólico de la vitamina D [13], respectivamente. El P induce proliferación de células paratiroides y disminuyen la expresión de los receptores de Ca y vitamina D.

4. Más recientemente se ha demostrado que una proteína sintetizada por los osteocitos y osteoblastos desempeña un rol relevante y precoz en las CKD-MBD. Se trata del FGF23, tambien llamada Fosfatonina (Vease desarrollado: FGF23 and mineral metabolism, implications in CKD-MBD. Nefrologia 2012; y The role of Fibroblast Growth Factor 23 in chronic kidney disease-mineral and bone disorder. Nefrología 2013), y su receptor el fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) [7] [14] [15] [16] [17]. La producción de FGF23 es estimulada, fundamentalmente, por la retención de fósforo y por la acción de la vitamina D activa . El FGF23 se liga y activa el FGFR1 que solamente es funcional si se expresa con la proteína transmembrana Klotho como complejo Klotho-FGF receptor. En La insuficiencia renal existe  hipersecreción de FGF23 deste estadios tempranos de la enfermedad renal y refleja la  retención de P. El exceso de FGF23 ayuda a excretar el exceso de fosoforo (marcado descenso de la reabsorción tubular de P (RTP) por debajo de los valores normales de 80-95%.) pero también suprime la producción de 1,25(OH)D3 mecanismo por el cual se favorece el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. Gracias al FGF23 y al aumento de la PTH no se aprecia hiperfosfatemaia hasta que el filtrado no desciende por debajo de 20 ml/min. Las paratiroides tiene receptores de FGF23 y klotho, el FGF23 reduce la síntesis de PTH, este efecto no es capaz de prevenir el hiperparatiroidismo secundario entre otras razones porque la hiperplasia paratiroidea se asocia a una disminución de los receptores de FGF23 y de klotho. Ademas el FGF23 favorece el hiperparatiroidimo indirectamente al reducir la producción renal de CTR.

La consecuencia final de estas alteraciones es el aumento de la secreción y síntesis de PTH, así como una hiperplasia difusa paratiroidea. Cuando el estímulo de la hiperplasia es prolongado aparecen células paratiroideas monoclonales dando lugar a una hiperplasia nodular. En estas zonas nodulares se ha demostrado una disminución marcada de los receptores de calcio y vitamina D. Cuando se alcanza esta situación, la producción de PTH se hace autónoma apareciendo con frecuencia hipercalcemia e hiperfosforemia (hiperparatiroidismo terciario) [6].

En la (Tabla 1) se resumen los factores patogenéticos de CKD-MBD.

Clasificación histológica clásica

Vease Atlas de Osteodistrofia Renal para una descripción detallada de las alteraciones del remodelado óseo.

Clásicamente, la ODR se ha clasificado en 2 tipos: Alto Remodelado (AR) y Bajo Remodelado (BR) [4] [5] [18].

El patrón histológico de las formas de AR es la Osteítis Fibrosa. A las formas incipientes se las ha denominado formas Leves. Su única causa en la ERC es el hiperparatiroidismo secundario.

Diagnóstico histológico: aumento de actividad celular osteoclástica y osteoblástica. Incremento de áreas resortivas (Lagunas de Howship), aparición de fibrosis peritrabecular y acelerado depósito de osteoide, frecuentemente no laminar. El grosor del osteoide no está aumentado dado que la tasa de mineralización no suele afectarse. Como resultado del aumento del remodelado, aumenta la captación de tetraciclinas, con incremento en la distancia entre bandas.

Las formas de BR se han dividido en dos tipos: Osteomalacia y Hueso adinámico u enfermedad ósea adinámica

Osteomalacia (déficit de mineralización):se caracteriza por baja actividad celular peritrabecular, gran acumulación de osteoide en grosor y extensión, con ausencia de osteoblastos adyacentes. Escasa captación de tetraciclinas, con bandas que emergen muy juntas; o ausencia de captación. Las formas más graves fueron causadas por intoxicación alumínica. Hoy en día su aparición es rara, asociándose a déficit de vitamina D y bajos niveles de calcio y/o fósforo.

Hueso adinámico(mineralización normal): baja actividad celular peritrabecular similar a la osteomalacia, pero sin acumulación de osteoide ya que no hay un manifiesto defecto de mineralización. Escasa o nula captación de tetraciclinas. Este patrón histológico se describió más tardíamente, especialmente en pacientes añosos y diabéticos, y con mayor frecuencia en aquellos que reciben diálisis peritoneal. Cursa con niveles bajos de PTH.

Formas Mixtas:Suelen ser lesiones avanzadas donde coexisten signos de AR y BR.

Osteosclerosis u osteoporosis/osteopenia:se definen como cambios cuantitativos de la masa ósea, en función de que exista ganancia o pérdida respectivamente. No se consideran lesiones específicas de ODR, sino que pueden acompañar en grado variable a las lesiones de AR y de BR.

Clasificación TMV

Esta nueva clasificación publicada por las Guías KDIGO [1] [2]tiene como principal objetivo alcanzar una armonía de criterios diagnósticos. De esta forma, el informe de las biopsias óseas deben evaluar tres parámetros histológicos: 1. Remodelado o “turnover”, 2. Mineralización y 3. Volumen óseo. Las lesiones clásicas de ODR descritas previamente se redefinen utilizando estos 3 criterios. En la (Figura 2) mostramos la nueva propuesta de clasificación KDIGO y las lesiones clásicas sobre impuestas [2]. Una ventaja de la nueva clasificación es que clarifica los cambios histológicos en biopsias sucesivas. En este sentido, mejoramiento significa progresión histomorfométrica de cualquier categoría a “normal” o “Leve” y empeoramiento, lo contrario. Desafortunadamente las nuevas Guías no proporcionan criterios histomorfométricos de clasificación.

Formas de presentación

Las formas de AR [6] [8] [9] tienen lugar como consecuencia de la pérdida progresiva de la función renal. Su mecanismo patogénico está representado en la (Figura 1). La única causa conocida en la ERC es el hiperparatiroidismo. En general, las formas de AR son más frecuentes en jóvenes, en la raza negra y en pacientes con mayor tiempo en diálisis. Aunque varía entre series, su prevalencia está en torno al 50%.

Las formas leves cursan asintomáticas. Las formas más avanzadas de osteítis fibrosa suelen mostrar alguna de las siguientes manifestaciones: Dolores óseos, prurito, deformidades esqueléticas (tórax en tonel, genu valgo), desinserciones y rupturas tendinosas, calcifilaxis, fracturas patológicas.

Las formas de BR se describieron más tardíamente que las de AR, y no aparecen directamente como consecuencia de la progresión de la ERC [19] [20] [21] [22] [23]. Inicialmente se describieron de forma esporádica asociadas a la intoxicación alumínica, siendo su expresión histológica la osteomalacia. Con el paso del tiempo, las formas de BR han pasado a ser la forma histológica más frecuente (aproximadamente 50%), presentándose en su gran mayoría como Hueso Adinámico. Esto es debido a que otros factores que favorecen el BR se han añadido al propio estado urémico: mayor edad, diabetes y el uso inadecuado de calcitriol y captores intestinales de P que contienen calcio en el tratamiento del AR. Se presenta como un hipoparatiroidismo relativo (valores orientativos de PTH:

En general suelen ser asintomáticas. Dado que cursan con masa ósea baja, se considera que estos huesos tienen una mayor fragilidad y en consecuencia, un mayor riesgo de fracturas.

Es notable que ambas formas de ODR, AR y BR puedan facilitar el depósito extraesqueléticos de Ca y P. En las formas de AR, el hiperparatiroidismo, favorece el balance negativo de calcio y fósforo en el hueso, especialmente hueso cortical. En las formas de BR, Ca y P no se incorporan al hueso, que no cumple sus funciones metabólicas para mantener la homeostasis mineral. Este exceso de Ca y P disponible, muy probablemente va a parar a tejidos blandos, facilitando del desarrollo de las calcificaciones cardiovasculares.

Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como el incremento de fragilidad ósea o la enfermedad arteriosclerótica, no pueden considerarse asociados directamente a la ERC, pero coexisten con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de la ERC sobre sus órganos diana.

Calcificaciones cardiovasculares y de otros tejidos blandos

El patrón de calcificación en la ERC terminal se caracteriza por el depósito mineral en la túnica media, en tanto que en la población general las calcificaciones que predominan son las placas de ateroma (vease Alteraciones cardiovasculares en diálisis)[24] [25] [26] [27] [28] [29]. El incremento del P y del Ca predispone a la aparición de calcificaciones extraesqueleticas viscerales y metastásicas que son predictoras independientes de mortalidad cardiovascular. La prevalencia de ambas entidades está aumentando, favorecida por el uso abusivo de suplementos de calcio y vitamina D. La edad es un factor de riesgo de calcificaciones arteriales de grandes vasos, valvulares cardíacas y de calcifilaxis. Este hecho está seguramente relacionado con la dificultad de los sujetos añosos para manejar un balance de Ca positivo secundario a la alta prevalencia de hueso adinámico a esta edad.

Calcificaciones de partes blandas

Las calcificaciones de partes blandas pueden ser metastásicas (afectan tejidos sanos) o distróficas (afectan tejidos previamente dañados) [30] [31]. Las localizaciones más frecuentes son: Periarticulares (denominada Calcinosis Tumoral, por su apariencia pseudotumoral); vasculares (en la media de arterias de mediano calibre, y en la íntima de las placas de ateroma de los grandes vasos), y en válvulas cardíacas; viscerales (a nivel pulmonar, cardíaco, o renal); y otras localizaciones como  oculares, cutáneas y subcutáneas, condrocalcinosis...

Calcifilaxis (vease Uso de bifosfonatos en la enfermedad renal crónica)

Necrosis isquémica caracterizada por la calcificación de la media arterial e isquemia tisular secundaria [32] [33]. Cursa con lívido reticularis y nódulos subcutáneos en placas violáceas, dolorosas, que representan necrosis del tejido graso. Se localiza en la dermis, grasa subcutánea, y más raramente en el músculo. Las áreas más afectadas son: tronco, nalgas, o porción proximal de las extremidades. Suelen progresar para tomar la apariencia de escaras que se infectan con frecuencia. Cuando se localiza en los dedos de manos o pies puede simular una gangrena por enfermedad aterosclerótica periférica.

Son factores de riesgo la obesidad, el sexo femenino, el uso de anticoagulantes orales, y el incremento del Ca y del P.

El diagnóstico suele hacerse por la exploración clínica, pero cuando las lesiones se localizan en los dedos, hay que recurrir a la histología (oclusión arterial con calcificaciones en ausencia de cambios vasculíticos).

Calcinosis tumoral

Es una complicación infrecuente que consiste en calcificaciones masivas metastásicas de partes blandas, habitualmente  periarticulares, afectando grandes articulaciones. La masa tumoral está formada por el depósito masivo de cristales de hidroxiapatita.

La etiología no está perfectamente establecida, se ha asociado a hiperfosforemia severa y prolongada, con producto CaxP elevado (> 70), en ocasiones como consecuencia del uso abusivo de derivados de la vitamina D.

Suelen cursar asintomáticas, aunque se ha descrito la compresión de nervios periféricos (mediano, cubital, ciático), limitación del movimiento articular e incluso síndrome febril asociado. El diagnóstico es básicamente clínico, por la presencia de masas tumorales duras, periarticulares y no dolorosas. Debe efectuarse el diagnóstico diferencial con tumores óseos, especialmente el osteosarcoma.

Rupturas tendinosas espontaneas o patológicas

Ocurren con cierta frecuencia en la población añosa en diálisis. Tienen 2 factores etiológicos principales: la amiloidosis por ß2M y el hiperparatiroidismo secundario severo. Los tendones más afectados son el de Aquiles y el del cuádriceps. El cuadro clínico habitual es la ruptura espontánea, con impotencia funcional, dolor intenso y presencia de un hematoma en la zona de ruptura. El tratamiento deberá ser siempre quirúrgico, dadas las pocas posibilidades de cicatrización espontánea.

Estrategias diagnósticas

Se trata de un tema de opinión y por lo tanto controvertido, especialmente tras la publicación de las últimas Guías KDIGO, y la propuesta de las guías SEN  [1] [2] [3] . A falta de consenso definitivo, proponemos las siguientes recomendaciones simplificadas para estadios 3 a 5 de ERC, dado que es el área habitual de actuación del nefrólogo [1] [2] [3]. No hay duda que la calcemia, fosforemia y PTH son de obligada determinación periódica. La determinación de niveles de Calcidiol es recomendable ya que informan sobre las reservas de vitamina D nativa. Los niveles de calcitriol no son de utilidad. La RTP puede ser de interés en estadios precoces, aunque aún no se ha demostrado su utilidad clínica. Otros marcadores del remodelado óseo no mejoran la información proporcionada por la PTH. La fosfatasa alcalina suele venir en los autoanalizadores y proporciona información adicional: niveles > 120 UI/L se han asociado con calcificación coronaria.

Periodicidad de los estudios bioquímicos y de imagen

La periodicidad recomendada para los estudios bioquímicos se muestra en las (Figura 3) y (Figura 4), y deriva con ligeras modificaciones de las propuestas en las Guías SEN [3]. Su determinación puede ser más frecuente si los pacientes reciben Activadores del Receptor de Vitamina D (ARVD) o calcimiméticos y siempre deben adecuarse a sus circunstancias individuales (edad, precariedad clínica, beneficio potencial y capacidad de intervención, entre otros).

Las técnicas de imagen para el estudio del hueso o del árbol cardiovascular, no tienen una periodicidad establecida (Figura 4). Tal como indicamos para los estudios bioquímicos, nuestra propuesta es orientativa y debe individualizarse según criterio médico o de protocolo de inclusión en lista de espera de trasplante [3]. La evaluación de las calcificaciones vasculares y de la geometría y función cardíaca no tiene protocolos establecidos. Una propuesta sencilla y posibilista para el seguimiento de las calcificaciones arteriales es la radiografía simple de columna lateral [34], manos y pelvis [34] [35]. El ecocardiograma da información sobre la geometría ventricular y las calcificaciones valvulares. La periodicidad de estos estudios es una decisión clínica e individual. Otros estudios de morfología y función cardiovascular quedan restringidos al ámbito experimental o de indicación clínica individualizada.

La indicación de biopsia ósea no tiene periodicidad. Sus indicaciones, restringidas a casos individuales, se exponen en la (Figura 4) [1] [3].

Valores bioquímicos recomendados                             

Los valores bioquímicos idóneos para enfermos con ERC también son objeto de controversia, con independencia del estadio de ERC [1]. Más importante que tratar parámetros bioquímicos aislados, es manejar las tendencias de los valores bioquímicos sucesivos. Se recomienda sistematizar la extracción de muestras: antes de la sesión de diálisis de mitad de semana.

Calcidiol: Los niveles séricos adecuados se apoyan en las recomendaciones generales [36]. En general, se acepta como “insuficiencia” de vitamina D a valores séricos de calcidiol entre 15 y 30 ng/l y como “deficiencia” a valores séricos [3]. Evitar valores superiores a 60 ng/mL. En un reciente estudio poblacional se verifica que el rango mas seguro de niveles de vitamina D en individuos mayores de 45 años descansa entre 20 y 36 ng/mL [37]. Por abajo y encima de esta rango la mortalidad aumenta. Desconocemos aún si estos valores pueden extrapolarse a la población urémica, pero seguramente serán tenidos en cuenta en las futuras Guías. 

Calcemia y fosforemia: la tendencia actual es intentar el rango de normalidad o de referencia del laboratorio. La precisión de la calcemia aumenta corrigiendo para la albúmina sérica: añadir 0,8mg/dl por cada 1 mg que desciende la albumina por debajo de 4 mg/dl.

Existen serias dificultades para alcanzar valores de P normales, por lo que todavía el umbral de 5,5 mg/dl persiste en las Guías de actuación clínica. La asociación de hiperfosfatemia y mortalidad ha sido verificada tanto en pacientes con ERC terminal [38] como en estudios poblacionales incluso con valores dentro del rango alto de la normalidad [39].

Magnesio: en todos los estadios < 3mg/dL .

PTH: el rango de normalidad el kit clásico Allegro (Nichols) medido con doble anticuerpo es de 10-65 pg/m. Las guías KDIGO [1] recomiendan para pacientes en diálisis un rango de 2-9 veces por encima del establecido como normal. A falta de información más precisa, proponem mantener 150-300 pg/ml como valores óptimos, valorar tendencias y evitar valores menores de 100 y mayores de 500 pg/mL.

El ensayo más reciente, descrito como “whole” o “Bio” PTH, emplea un doble anticuerpo que detecta los últimos 4 aminoácidos de la fracción N-terminal. Determina únicamente la molécula completa, excluyendo sus fragmentos circulantes. Aunque se asume que refleja mejor la actividad biológica de la PTH, aún no ha sido validado con la histomorfometría ósea, y no se aplica fuera del ámbito experimental [40] [41] [42].

Aluminio: en todos los estadios < 20 µg/L, óptimo < 5 µg/L.

En la (Figura 5) se describen los valores bioquímicos recomendados para los diferentes estadios de ERC.

Prevención y tratamiento Consideraciones generales. El tratamiento paso a paso

El primer objetivo es mantener o llevar los valores de Ca y P a rango normal y a continuación normalizar los valores de PTH. Para ello se recomienda seguir los siguientes pasos:

1. El primer escalón es la dieta y optimizar la dosis de diálisis.
2. Establecer la concentración idónea de Ca en el líquido de diálisis [43] [44].
3. Garantizar niveles de Calcidiol (25(HO)D3).
4. Control Calcio-Fósforo con captores del fósforo.
5. Manejo de la PTH con ARVD y/o calcimiméticos en función de Ca, P y respuesta de la PTH.
6. Otros consideraciones: paratiroidectomía, incrementar dosis de diálisis, tratamiento de la calcifilaxis, calcinosis tumoral, fragilidad ósea (osteoporosis).

En la (Figura 6) se exponen los algoritmos terapéuticos recomendados, en función de las alteraciones de los parámetros bioquímicos.

Manejo Nutricional

El principal objetivo de la dieta es prevenir la excesiva carga de P. La dieta no debe exceder 1 gr/P/día. La ingesta de P es proporcional a la ingesta proteica. En la ERC estadios prediálisis, la dieta de restricción proteica en general, es suficiente para conseguir una restricción razonable en la ingesta de P.

Una vez en diálisis se debe liberar más la dieta de proteínas para prevenir desnutrición dado el carácter catabólico de la técnica. Con las recomendaciones nutricionales para el enfermo en diálisis (vease Nutricion en diálisis), se suelen requerir captores del P para el control de la hiperfosforemia [1] [43].

Recomendaciones adicionales para el control de la hiperfosforemia

La contribución relativa de los grupos de alimentos a la ingesta total de P es la siguiente: Lácteos, huevos y carnes: 60%; cereales y legumbres: 20% (éstas de bajo valor biológico); vegetales y frutas: 10%. El 10% restante lo suelen constituir las bebidas alcohólicas y las bebidas “blandas”. Como norma práctica hay que multiplicar la ingesta de proteínas en gramos por 12-16 para obtener la ingesta de fósforo. De forma orientativa, en los lácteos la proporción es de ±20 mg fósforo/gr proteínas; le siguen cárnicos y legumbres con 15-10 mg fósforo/gr proteína y algo menos los pescados y mariscos. A esto hay que añadirle los aditivos que llevan los productos conservados y que son muy difíciles de cuantificar. Los conservantes pueden aumentar la ingesta de fósforo entre 0.5-1 gr/día [43] [44] [45] [46].

Recientemente, Barril G y col [47] han publicado unas tablas del ratio fósforo/proteínas de alimentos en la población española que pueden ser de utilidad para el control nutricional de la hiperfosforemia.

Calcio en el líquido de diálisis [Ca]d

Ante el riesgo de calcificaciones extraesqueléticas, la concentración de [Ca]d se ha ido reduciendo [44]. Con calcemias en rango normal es razonable empezar con [Ca]d de 5 mg/dl [48], aunque las guías KDIGO sugieren mantenerlo entre 5-6 mg/dl [1]. Con tendencias descendentes de calcio sérico, especialmente si se emplean calcimimeticos, se hace recomendable emplear [Ca]d de 6 mg/dl. La equivalencia es la siguiente: 1 mMol/L: 2 mEq/L: 4 mg/dl.

Captores intestinales de fósforo

Lo que en inglés se denomina “phosphate binders”, en textos en español se denomina de forma indistinta “ligantes”, “quelantes” o “captores”; siguiendo el criterio de las Guías SEN emplearemos el término captores. Todos los captores de fósforo, en dosis adecuadas reducen el P sérico y, por consiguiente, su potencia es comparable [1] [49]. Si observamos los estudios comparativos que incluyen componentes cálcicos, lantano, sevelamer y carbonato de magnesio con acetato cálcico, observaremos que la reducción media a las cuatro semanas está en alrededor de 2 mg/dl en todos los estudios, sin que se encuentren diferencias entre ellos cuando el paciente sigue correctamente el tratamiento [50] [51]. Los captores deben administrarse con los alimentos según se indica en ficha técnica.

Aluminio

En la práctica clínica se considera el más eficaz [52], pero conlleva riesgo de intoxicación. Su uso continuado por más de 6 meses debe evitarse. El CTR aumenta su absorción. Útil en hiperfosforemias resistentes a otros captores, con los que puede combinarse. Valores basales de aluminio sérico 60 μg/l indican una sobrecarga alumínica [3).

Captores Cálcicos
  • Eficaces, pero conllevan riesgo de hipercalcemia. Además su empleo abusivo se ha asociado a incremento de calcificaciones extraesqueléticas, incluso con valores de calcio sérico en rango de normalidad. Se ha establecido una clara correlación entre el incremento de entrada de Ca (dieta + captores) y la incidencia de EOA y calcificaciones vasculares, lo que ha reforzado la defensa del uso de captores no cálcicos en el control de la hiperfosforemia [53] [54] [55] [56] [57].
  • Contenido en Ca: Carbonato (40%) > Acetato (23%) > Citrato (21%). Eficacia quelante con menor incidencia de hipercalcemia: Acetato > Carbonato > Citrato [58]. En este sentido, el acetato debe tener prioridad, aunque se asocia a mayor intolerancia digestiva.
  • Las guías recomiendan no superar la dosis de 1,5 gr de calcio elemento (tal vez este límite deberá reducirse en el futuro); deberían restringirse o evitarse en situaciones de hipercalcemia, calcificaciones arteriales, enfermedad ósea adinámica o niveles persistentemente bajos de PTH [1] [27] [55] [56].
  • Una reciente presentación de acetato de calcio + carbonato de magnesio (Osvarem®) une la capacidad quelante de ambos productos con una aportación de calcio muy inferior al resto de captores cálcicos y con similar efecto captor de fosforo, además del potencial efecto del magnesio en la disminución o prevención de la calcificaciónvascular [59].
Captores no cálcicos

Los captores no cálcicos se han desarrollado con objeto de evitar el riesgo de calcificación vascular. Una reciente revisión sistemática destaca que todos los agentes captores del P reducen la fosforemia en comparación con placebo, pero los datos son insuficientes para demostrar superioridad de los captores no cálcicos sobre los cálcicos para eventos tales como mortalidad cardiovascular y de cualquier causa en la ERC [51] [60].

Sevelamer (Renagel®)

Polimero catiónico, sin calcio ni aluminio. No se absorbe. Se proponen efectos pleiotrópicos adicionales tales como mejora el perfil lipídico y reducción de parámetros inflamatorios. Presenta un elevado coste y necesita altas dosis para lograr eficacia. Aprobada la presentación de Carbonato de Sevelamer (Renvela ®) en polvo (0,8-2,4 gr) en ERC no en diálisis, demostrando buena eficacia y tolerabilidad, sin inducir acidosis metabólica [61]. Ventajas potenciales sobre los captores cálcicos: no induce hipercalcemia y atenúa el desarrollo de calcificaciones vasculares. La dosis debe individualizarse, estando la dosis media en torno a 1600 mg por comida. 

Un estudio coste utilidad demostró que este producto es poco atractivo desde esta perspectiva, especialmente por el margen de incertidumbre que conllevan sus potenciales beneficios [62].

Carbonato de Lantano (Fosrenol®)

A nivel experimental, potencia relativa semejante al aluminio, aunque los resultados no son tan optimistas en la práctica clínica. No presenta toxicidad tipo aluminio. Metabolismo hepático sin toxicidad a largo plazo. Frecuente intolerancia digestiva con el incremento de dosis. A nivel experimental, al igual que el Sevelamer, atenúa el desarrollo de calcificaciones vasculares. Recientemente ha recibido la aprobación para su empleo en la ERC no en diálisis. Dosis media en torno a 750 mg por comida (1 comp) [63]. Son masticables o pueden triturarse, aunque recientemente se ha introducido la presentación como polvo oral, que debe volcarse sobre alimentos blandos con objeto de mejorar la adherencia a la prescripción sin afectar su eficacia.

Recientemente, Daugirdas JT y cols. [50] en una revisión sistemática exponen una tabla del “coeficiente relativo de unión a fosfato” tomando como referencia el carbonato cálcico al que se le asigna el valor 1. Concluyen que ésta puede ser una herramienta útil para ajustar el tratamiento cuando se necesita cambiar de quelante o realizar análisis de eficacia de distintos captores.

En definitiva, el debate sigue abierto, la superioridad de los captores no cálcicos no está definitivamente establecida, aunque todos coinciden en que el uso de los captores cálcicos debe minimizarse en prevención de las calcificaciones vasculares [51] [64]. Los captores cálcicos continúan considerándose coste-efectivos y se mantienen como el primer escalon terapéutico en las Guías de actuación clínica (KDIGO, Nice Guidelines) . Dado el riesgo de sobrecarga de calcio, el uso combinado con captores no cálcicos puede ser apropiado, siendo cada vez más frecuente su empleo en la práctica clínica. 

Vitamina D nativa (vease El sistema hormonal de la vitamina D)

La repleción de 25(OH) D3 en pacientes con niveles deficitarios o insuficientes -previa o concurrente con ARVD- no está definitivamente establecida, aunque parece una opción recomendable [1] [3]. No hay suficientes evidencias como para recomendarlo de forma rutinaria en pacientes urémicos.

En España tenemos 3 opciones terapéuticas [3]:

1. Vitamina D3 (colecalciferol): 2.000UI/ml solución.
2. Captores de carbonato cálcico con Colecalciferol (400 UI por pastilla).
3. Calcidiol (Hidroferol®) ampollas bebibles de 16000 unidades (266 mcg), siendo la administración quincenal la pauta de inicio habitual y ajustar dosis en función de la respuesta. Es la forma más sencilla de prescribirlo, si bien hay posiciones desfavorables al empleo de suplementos intermitentes de calcidiol.

Activadores del receptor de Vitamina D (ARVD)

Actúan sobre el receptor de vitamina D (VDR). En España se dispone de tres presentaciones: 1α(OH)D3 (Etalpha® presentación oral e intravenosa); 1,25(OH)2D3 o calcitriol (presentación oral: Rocaltrol®; e intravenosa: Calcijex®); y 19nor o paricalcitol (presentación oral e intravenosa: Zemplar®). Equivalencia de dosis: 1 mcg calcitriol = 3-4 mcg paricalcitol. Todos son eficaces y están indicados para tratar el hiperparatiroidismo del enfermo renal [1] [3]. Estos tratamientos incrementan la absorción intestinal de calcio y fósforo, pudiendo facilitar el desarrollo de calcificaciones vasculares e incrementar la mortalidad [38]. En este sentido, el Paricalcitol (Zemplar®), considerado activador selectivo del VDR (AsVDR) induce menos hipercalcemia e hiperfosforemia; además se postulan ventajas en cuanto a sus efectos pleiotrópicos o multisistémicos. Los análisis de beneficios en términos de supervivencia han proporcionado datos controvertidos [65] [66], por lo que las guías KDIGO no se inclinan por recomendar el uso de ARVD más allá del tratamiento del hiperparatiroidismo, ni por el uso preferencial del Paricalcitol [1].

El empleo de dosis bajas para favorecer los efectos pleiotrópicos (por ejemplo calcitriol 0,25-0,5 mcg, o paricalcitol 1-3 mcg por semana) en pacientes con PTH normal o baja, además del riesgo de inducir un hueso adinámico, es un aspecto controvertido por lo que su indicación tampoco está establecida.

Dosificación: en estadios prediálisis se recomienda iniciar calcitriol 0,25-0,5 mcg o alfacalcidiol 0,5-1 mcg o paricalcitol 1-2 mcg, cada 48 horas o a diario, individualizando según niveles de PTH y ajustando dosis en función de la respuesta. En hemodiálisis el rango de dosis es mayor, siempre en función de los niveles de PTH.

Calcimiméticos

Activador alostérico del sensor del Ca, aumenta la sensibilidad de la glándula PTH a la acción del Ca extracelular [67] [68]. Reduce los niveles de PTH, reduce rápidamente los niveles de calcio, e induce ligero descenso del P en hemodiálisis [69]. Su empleo es compatible con ARVD presentando un efecto sinérgico sobre la supresión de PTH.

Dos estudios recientemente publicados han analizado los efectos del calcimimético más allá de los cambios bioquímicos. En el estudio Advance, se comparó el efecto de la administración de Cinacalcet más dosis bajas de ARVD (selectivos o no selectivos) frente a la administración de dosis flexibles de vitamina D sobre la calcificación vascular y de las válvulas cardiacas. No se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario (cambio porcentual en la puntuación de la calcificación de las arterias coronarias), pero sí en los scores de volumen de la calcificación de las arterias coronarias y de progresión de la calcificación de la válvula aórtica [70]. En el estudio EVOLVE, 3.883 pacientes con hiperparatiroidismo moderado-severo en hemodiálisis recibieron Cinacalcet o placebo además de tratamiento convencional. Después de 64 meses no hubo diferencias en el objetivo primario de muerte o aparición de eventos cardiovasculares. Sin embargo, sí se observó una disminución de paratiroidectomías [71]. Un análisis combinado de estudios previos demostró que el Cinacalcet reduce el riesgo de paratiroidectomia, fractura y hospitalización cardiovascular [72].

  • Dosis 30→180 mg/día. No es recomendable su uso con niveles de Ca<8,4 mg/dl. Frecuente intolerancia digestiva, se recomienda fraccionar la dosis.
Algoritmos terapéuticos

En la (Figura 6) se sugiere un algoritmo terapéutico para las alteraciones del metabolismo mineral. Se parte del supuesto de pacientes no tratados previamente. El primer escalón es tratar las alteraciones del Ca y del P. La pauta de Ca en el líquido de diálisis se adecua a los niveles séricos de Ca. Con la excepción de niveles de Ca por debajo de 8 mg/dl, es recomendable utilizar [Ca]d de 5 mg/dl. Como hemos visto previamente el uso de captores cálcicos vs no cálcicos es objeto de intenso debate y nuestra propuesta pretende adherirse a las recomendaciones de las Guías actualizadas. El segundo escalón es tratar el incremento de PTH. Obviamente, existen muchas situaciones en que no es posible seguir esta secuencia terapéutica. En cualquier caso, podemos definir dos perfiles de pacientes. Perfil con fenotipo de activación de VDR, que son aquellos con niveles de Ca y P normales bajos; y perfil con fenotipo de Calcimiméticos, que son aquellos con niveles de Ca y P normales altos. Ante la persistencia de hiperparatiroidismo, el uso combinado de calcimiméticos y ARVD es una opción atractiva, que debe adaptarse a los niveles de Ca y P.

Dosis de diálisis

En caso deincapacidad paracontrolar las alteraciones bioquímicas, especialmente la hiperfosforemia, el incremento de la diálisis es un recurso adicional. Las opciones son aumentar el tiempo por sesión, aumentar la frecuencia e introducir técnicas de alto trasporte convectivo. La más eficaz es aumentar la frecuencia, pero conlleva problemas logísticos y reticencia de los pacientes [73] [74] [75].

Paratiroidectomia

Indicaciones [1] [3] [76]

1. Persistencia de hiperparatiroidismo, tomando como referencia niveles de PTH superiores a 800 pg/ml, tras agotar todos los recursos farmacológicos (fundamentalmente calcimiméticos).
2. Hiperparatiroidismo con hipercalcemia resistente.
3. Pacientes con calcifilaxis y PTH>500 pg/mL (orientativo) que no responden a calcimiméticos.
4. Complicaciones graves del hiperparatiroidismo resistente a tratamiento farmacológico: Ruptura tendinosa, dolor óseo severo, anemia refractaria, prurito intratable.                                            

Localización por imagen de las glándulas paratiroides y procedimiento de extirpación[3] [77]

La localización preoperatoria de las glándulas en una primera cirugía no se considera un prerequisito. Cuando se trata de reintervenir una recurrencia suelen necesitarse tres exploraciones: la Ecografía, el Sestamibi, y la Resonancia Magnética. Cuando persisten dudas puede recurrirse a la cateterización venosa selectiva.

La PTX total no es aconsejable por el riesgo de hipoparatiroidismo y hueso adinámico. La PTX subtotal, y la PTX total con autotrasplante de un fragmento paratiroideo en el antebrazo, proporcionan resultados similares. La tasa de recurrencia es de 6-50% con ambos métodos, siendo más frecuente en presencia de hiperplasia nodular.

La supresión química de la paratiroides empleando inyecciones repetidas de etanol bajo control ecográfico Doppler color y con aguja fina es una técnica de eficacia  controvertida. Requiere manos expertas.

Manejo Postoperatorio

En casos de hiperparatiroidismo severo la hipocalcemia en el postoperatorio inmediato puede ser profunda y grave. Se denomina "síndrome del hueso hambriento" secundario al rápido depósito de minerales en el hueso.

Con frecuencia estos pacientes requieren importantes suplementos cálcicos: 400 mg/día IV + 1-2 gr/día orales,  además de CTR 1-4 mcg/día cuando se inicie la tolerancia. Con frecuencia se asocian hipomagnasemia e hipofosforemia que requieren suplementos, en especial de magnesio que es imprescindible para corregir la hipocalcemia.

La vigilancia de estos pacientes debe ser rigurosa, con medición de la calcemia cada 6 horas. Para prevenir este síndrome, algunos proponen suprimir la glándula en los días previos a la PTX con altas dosis de CTR (5 mg postdiálisis).

Manejo de las calcificaciones de tejidos blandos

Varias medidas terapéuticas son objeto de análisis para el manejo de las calcificaciones vasculares [26] [78], incluyendo la calcifilaxis [33] [79] y las calcificaciones tumorales:

1. Normalización de calcemia, fosfatemia y producto fosfo-cálcico. Fundamentalmente con el empleo de captores no cálcicos, bajas concentraciones de calcio en el baño de diálisis y evitando el uso de metabolitos activos de vitamina D.
2. Control del hiperparatiroidismo secundario con Calcimiméticos ó Paratiroidectomia [80].
3. Bifosfonatos (vease Uso de bifosfonatos en la enfermedad renal crónica): Se pueden emplear bifosfonatos orales o intravenosos. Una dosis iv de choque de Ibandronato (6 mg) ó Pamidronato (60 mg) seguida de bifosfonatos orales (Ibandronato, Risedronato ó Alendronato) puede ser una buena alternativa [81].
4. Tiosulfato sódico intravenoso: se ha mostrado altamente eficaz. Se administra como solución de tiosulfato sódico al 25%, 25g/1.73 m2 de superficie corporal a pasar durante una hora al final de cada sesión de hemodiálisis. Se puede combinar con los bifosfonatos [3].
5. Hemodiálisis intensiva.

Osteoporosis

En estadios ERC 1-3, a los pacientes con osteoporosis (OP) y con riesgo de fracturas, se les deben aplicar los mismos criterios terapéuticos que en la población general [1] [3]. En estadio 4-5D, la fragilidad ósea puede estar asociada, tanto a formas de AR como de BR. Por lo tanto no se pueden aplicar los mismos criterios. La falta de conocimiento hace preferible ser cauto.

Véase. Uso de bifosfonatos en la enfermedad renal crónica.

En el plano teórico nos situamos ante 2 escenarios, con 2 posibilidades terapéuticas diferentes:

1.- OP Alto remodelado: riesgo de fractura + PTH elevada u osteítis fibrosa verificada (biopsia ósea): se ha propuesto el uso potencial de bifosfonatos, sin que se haya establecido su indicación terapéutica de forma definitiva [1] [81] La prescripción debe quedar dentro del marco experimental o de decisiones individuales en casos críticos.

2.- OP Bajo remodelado + riesgo de fractura + PTH normal-baja: PTH 1-34 (Teriparatide®).

Tablas
Tabla 1.
Factores patogenéticos de las alteraciones del metabolismo mineral en el ERC
Imágenes
Figura 1.
Alteraciones de los parámetros bioquímicos con la progresión de la ERC. FGF23: Fibroblast growth factor. RTP: reabsorción tubular de P. CaR: Receptor-sensor de Ca. VDR: Receptor de vitamina D
Figura 2.
Clasificación TMV de las lesiones histológicas propuesta por las Guías KDIGO, con las lesiones clásicas sobreimpuestas
Figura 3.
Periodicidad de los estudios bioquímicos
Figura 4.
Periodicidad de las técnicas de imagen e histología. Grosor I-M: grosor íntima media
Figura 5.
Valores bioquímicos recomendados para los diferentes estadios de ERC
Figura 6.
Algoritmo terapéutico propuesto. [Ca]d: concentración de Ca en el líquido de diálisis. ARVD: activador del receptor de vitamina D. AsRVD: activador selectivo (Paricalcitol). CM: calcimiméticos. *: Captores calcicos: prioridad Acetato calcico o Acetato calcico+Carbonato Mg (Osvarem®, si Mg< 3,5 mg/dl) sobre carbanoto calcico. Evitar captores calcicos si Calcemia>10 mg/dL y limitar si PTH< 150 pg/ml
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